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新冠肆虐全球,哪些指标不能忽视?

日期: 2020-04-03
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2020 - 04 - 03

     2020年注定是不平凡的一年,新型冠状病毒疫情在全球范围肆虐,尽管目前中国抗疫已进入下半场,但是全球疫情的状况却不容乐观。在过去的几个月里,世界各地的科学家在新冠病毒研究方面取得了多项重要进展,进一步推动临床诊断,共同战“疫”。


一、肺部是新冠病毒主要攻击的靶向器官


     中科院武汉病毒研究所石正丽团队2月3日在国际顶级学术期刊《Nature》杂志上发表了题为“A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin”的研究论文,发现了此次新型冠状病毒来源于蝙蝠的证据,并从分子水平揭示了SARS-CoV-2与SARS-CoV通过结合相同的受体血管紧张素转化酶2(ACE2)进入细胞。



图 1 新型冠状病毒通过野生动物作为中间宿主从蝙蝠转染给人类,香港大学管轶教授的研究表明穿山甲很可能是新型冠状病毒的中间宿主


图 1 新型冠状病毒通过野生动物作为中间宿主从蝙蝠转染给人类,香港大学管轶教授的研究表明穿山甲很可能是新型冠状病毒的中间宿主[2]



二、局部病毒感染引起的强免疫反应导致肺损伤


     新冠病毒感染的主要途径是通过结合ACE2入侵肺细胞,并劫持表达ACE2细胞,上调细胞内众多病毒复制、转染的基因,导致病毒感染能力大幅升高。


     人体内的ACE2主要表达细胞为Ⅱ型肺泡上皮细胞(83%),因此推测人体受到病毒感染后,机体出现了强免疫反应,即巨噬细胞等免疫细胞吞噬病毒结合细胞(主要为Ⅱ型肺泡上皮细胞),造成严重肺损伤,感染部位一般为肺的外带、末梢、肺泡等部位。



一位进入ICU的29岁男性患者的肺部CT图像,显示双肺多发弥散性发白,磨玻璃影结节


图 2 一位进入ICU的29岁男性患者的肺部CT图像,显示双肺多发弥散性发白,磨玻璃影结节[4]



三、新型冠状病毒攻击多个靶向器官


     上海交通大学系统生物医学研究院韩泽广教授2020年2月8号在学术杂志《医学前沿》上发表了一篇研究,研究揭示了新型冠状病毒除了以肺泡Ⅱ型细胞为主要靶标外,心脏、食道、肾脏、膀胱和回肠也会因有较高ACE2基因表达量而被新型冠状病毒侵袭。


     虽然病毒在轻症期首先侵染肺部,但是随着病情发展病毒会由循环系统侵染更多器官,导致后期患者出现心肌损伤和肾衰竭等症状。因此动态监测轻症病人实验室各项指标很重要!



2019-nCoV 病毒易感器官分布图。红色:研究发现的高易感器官;灰色:未在本研究中发现高易感特征部位


图 3 2019-nCoV 病毒易感器官分布图。红色:研究发现的高易感器官;灰色:未在本研究中发现高易感特征部位



四、轻症:血常规+CRP+SAA联检诊断,PCT多数正常


     通过检查新型冠状病毒肺炎患者的各种实验室指标,我们发现发病早期白细胞总数正常或小幅减少,C反应蛋白(CRP)明显增高,降钙素原(PCT)正常,这提示新型冠状病毒引起的是炎症反应综合征而非继发感染。国家卫生健康委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》指出,多数患者CRP和血沉升高,PCT正常。


     有数据支持“血清淀粉样蛋白A(SAA)无论是在诊断还是治疗监测中,可能是较CRP更敏感的指标。SAA早期即明显增高,且在患者转阴后,SAA显著下降,两次检测阴性后恢复至正常,因此监测SAA在治疗过程中的变化对新冠患者的预后判断有着重要意义。


详情点击查看更多



《最新新型冠状病毒肺炎诊疗方案和血清淀粉样蛋白A的价值》



《CRP+SAA联合检测在新冠肺炎后疫情时代的潜在价值与临床意义》



     降钙素原(PCT)是全身性细菌感染及脓毒症的诊断标志物,并可用于辅助鉴别细菌感染和病毒感染。当人体受到细菌感染时,细菌被免疫细胞分解所产生的脂多糖会刺激机体产生白介素、肿瘤坏死因子等细胞因子,继而促进体内脂肪细胞大量分泌PCT;当人体受到病毒感染时,机体受到病毒刺激产生干扰素(INF-γ),而INF-γ的产生则会抑制PCT的生成。因此大多数新冠病毒患者发病早期的PCT指标反而是正常的。



病毒感染产生的INF-γ抑制PCT的生成[8],因此病毒感染新冠病毒患者发病早期PCT多数正常


图 4 病毒感染产生的INF-γ抑制PCT的生成[8],因此病毒感染新冠病毒患者发病早期PCT多数正常



五、重症、危重症患者:细胞因子风暴,IL-6异常


     对于重症或危重症新冠肺炎患者来说,当免疫系统因感染、药物、自身免疫性疾病等因素被过度激活时,可能会分泌大量促炎因子,甚至导致正反馈循环突破某个阈值后失控,使炎症反应过度放大,最终形成细胞因子风暴。


     白介素6(IL-6)是诱发炎症风暴的重要通路,通过监测病人体内IL-6浓度,并及时使用免疫抑制剂,可有效缓解细胞因子风暴所造成的多器官损伤。


     国家卫生健康委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》也指出,重型、危重型患者常有炎症因子升高[6];此外《新冠肺炎重型、危重型病例诊疗方案》指出,外周血IL-6进行性上升时,应警惕病情恶化。


六、不可忽视器官之一:心脏


     ACE2 在心脏内皮细胞和心肌细胞中表达,是保护心脏的一个关键分子。心肌梗塞患者的心脏组织上调ACE2的表达是一种自救的机制,因此NCP并发心脏疾病会导致更严重的心肌损伤。


     The Lancet于1月24日发表的研究分析了41名确诊新型冠状病毒感染的住院患者的临床症状,12%的患者出现了急性心肌损伤,ICU患者中出现心肌损伤的比例达31%。同时,临床上大面积心肌梗死一般采用开通血管、放支架或搭桥,然而这会使得新开通的血管释放大量炎症因子,导致心肌停止收缩。


     2月10日,华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植科林正斌教授因新冠肺炎导致的急性暴发性心肌炎去世。因此了解新冠患者病史,监测有心脑血管并发症患者的心肌指标就显得至关重要。



心肌梗死患者开通血管可能会造成大量炎症因子导致  心肌停止收缩


图 5 心肌梗死患者开通血管可能会造成大量炎症因子导致

心肌停止收缩



七、不可忽视器官之二:肾脏


     在肾脏中,ACE2于管状上皮细胞的管腔表面低水平表达,因此肾脏也是新型冠状病毒攻击的器官之一,新冠病毒感染的患者合并肾脏损伤的风险较高。


     武汉大学中南医院在JAMA期刊上发表的研究论文报告了138例新冠肺炎患者的流行病学特征、临床特征及治疗情况,总结33名患者的住院后1-19天每隔两天监测动态监测结果,揭示了随着疾病的进展和临床状况的恶化,未存活患者死亡前血尿素和血肌酐水平迅速升高


黄色:死亡组血肌酐数值变化;蓝色:存活组血肌酐数值变化


图 6 黄色:死亡组血肌酐数值变化;蓝色:存活组血肌酐数值变化




     南京医科大学附属苏州医院王建清研究组2月13日在预印本网站medRxiv上发表论文,文章指出新型冠状病毒还可能造成肾脏和睾丸的损伤。


     一个样本量为99和另一个样本量为41的研究结果显示,约有3%-10%新冠病毒肺炎患者存在肾功能异常,表现包括血肌酐或尿素氮升高;其中 7%的患者出现急性肾功能损伤



新冠病毒可能造成肾脏损伤,血肌酐等肾功能指标异常


图 7 新冠病毒可能造成肾脏损伤,血肌酐等肾功能指标异常



     武汉同济医院、黄石中心医院的专家团队,联合重庆、西安的医疗团队联合在预印本网站 medRxiv 上发表论文《注意新冠肺炎患者的肾功能不全》,通过分析随机招募的59名患者的肾相关指标,发现19%的患者血浆中的肌酐(Cre)数值水平异常,其中3例死者样本中的Cre峰值明显较高。因此新冠肺炎患者的血肌酐数值是预警患者恶化的一个重要指标。



红色箭头指的是3例死亡病例,其血肌酐数值明显较高


图 8 红色箭头指的是3例死亡病例,其血肌酐数值明显较高



八、不可忽视指标之三:D-二聚体与静脉血栓栓塞症


     武汉大学中南医院在JAMA期刊上发表的研究论文报告了138例新冠肺炎患者的流行病学特征、临床特征及治疗情况,总结了33名患者的住院后1-19天每隔两天监测的动态监测结果,揭示了死亡组D-二聚体水平高于存活组



黄色:死亡组D-二聚体数值变化;  蓝色:存活组D-二聚体数值变化


图 9 黄色:死亡组D-二聚体数值变化;

蓝色:存活组D-二聚体数值变化



    一线临床医师在实践中发现,部分患者在疾病发展过程中病情突然恶化,D-二聚体显著升高,甚至出现猝死;一线医护人员也不例外,战斗在一线的他们也应时刻注意自己身体状态。


     2月7日凌晨,南京市中医院副院长徐辉因长时间劳累,下肢浮肿,突发肺栓塞,经抢救无效后离世,享年51岁。[20]


     肺栓塞(PTE)和深静脉血栓形成(DVT)共属于静脉血栓栓塞症(VTE),若长期不活动,下肢深静脉的血栓可能会在突然用力时脱落,游走到肺部可引起严重肺栓塞,若抢救不及时,死亡率很高。


     中日医院专家携手全国及武汉一线抗疫专家出台《新型冠状病毒肺炎相关静脉血栓栓塞症防治建议》建议,动态监测新冠肺炎患者,特别是卧床>3d的患者,需警惕PTE的发生



监测D-二聚体警惕PTE的发生


图 10 监测D-二聚体警惕PTE的发生



九、对有高风险因素的病人尽早发现并治疗


     截至北京时间2020年4月1日10:20,全球新冠肺炎确诊病例累计84.3万人,除了中国对疫情控制得比较好以外,世界各地整体疫情仍未得到有效控制。目前欧洲已经成为了世界疫情爆发的中心,美国也进入了疫情不断上升的过程。国内目前并不可放松警惕,同时需将防控的重点从境内传播转向境外输入。


     世卫组织在3月1日发布的报告中指出,感染后的严重程度和患者的年龄以及是否患有基础性疾病有关,对于新冠病毒感染患者的临床治疗重点在于及早识别、尽快隔离以及实施恰当的感染预防和控制措施。对于重症患者,氧气治疗是主要的治疗手段,所有国家都应该完善脉搏血氧仪和医用氧气系统的可用性,即便如此,重症患者死亡率超过50%,目前尚无针对新冠病毒的有效治疗方法。[22]


     北京协和医院感染内科主任李太生教授指出,新冠患者不能只当“肺炎”来治,而是要将其看待为“新型感染综合征”,根据淋巴细胞计数、凝血指标(D二聚体、血小板计数、纤维蛋白原)与炎症指标(C反应蛋白、白介素6)将病程划分为病毒血症、肺炎和康复/重症三个阶段,其中发病后7-14天的肺炎阶段的发展对患者预后有着重要意义,并建议对有高风险因素的病人尽早使用免疫球蛋白(IVIG)联合低分子肝素治疗。若仅依据呼吸系统的变化进行对症治疗而忽视上述指标的变化,那么很可能出现患者症状“突然”加重的现象,再给予相应治疗也为时已晚。


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