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细胞因子风暴与冠状病毒的“恩怨情仇”

日期: 2020-03-12
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2020 - 03 - 12

一、细胞因子风暴与2019-nCoV有什么联系?


     1月25日,国际顶级医学核心期刊《柳叶刀》(Lancet)线上刊登关于新型冠状病毒的科研文献,编撰专家来自于武汉金银潭医院、中日友好医院、协和医科大学、武汉同济医院等单位。


图1(柳叶刀online)


     《柳叶刀》这篇文章,从流行病学、临床表现、实验室检查、影像学特点、治疗和病患预后深入分析了2019年12月16日至2020年1月2日第一批诊断出的41例新冠病毒感染者。这41例病患中,严重并发症包括急性呼吸窘迫综合症(29%,12例)、急性心脏损害(12%,5例)以及继发性感染(10%,4例)等。13例病患被收入icu病房,6例病患现已死亡。以上的被2019-nCoV病毒感染的重症病患中,免疫系统均出现致命的“细胞因子风暴“现象。 


     在该文章中,研究者对比了NCP(新冠肺炎)病患中的icu病房病患(n=13),非icu病房病患(n=28),以及健康人(n=4)的细胞因子浓度。如图2、图3所示,通过数据分析发现:各类细胞因子在icu病房组升高明显高于非icu病房组,并且都高于健康对照组。这意味着细胞因子浓度的升高不仅提示疾病存在,还与疾病严重程度相关。 


图2 人体血液细胞因子浓度分析


     研究者提示:被2019-nCoV感染的重症病患血液中,各类细胞因子(以IL-6为例)的浓度明显高于非重症病患的浓度(p=0.13)。此外,所有感染组病患的细胞因子浓度明显高于健康对照组的浓度(p=0.11)。这意味着,细胞因子的浓度与病程正相关,在人体受到感染时,细胞因子的浓度能够 提示疾病的严重程度。 

图3 NCP患者白介素6浓度分析


二、什么是细胞因子风暴? 


     在第一批诊断出的2019-nCoV重症感染者里面,大批的病患出现了“细胞因子风暴”。先前的非典,中东呼吸综合征和埃博拉病毒等感染疾病案例证明,细胞因子风暴才是真正的夺命杀手,能够 触发免疫系统对人体的猛烈攻击。


图4 体内“细胞因子风暴”图


     细胞因子风暴(cytokinestorm)是指人体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等快速大批生成的现象,是引发急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭的重要原因。


     细胞因子风暴是一种求助警报,目的是让免疫系统短时间火力全开。这最后一招自杀式的攻击能够损害病毒,但也会带来 一大堆连带伤害。血管承受了其中最主要的攻势。细胞因子风暴令血管壁变得更容易穿透。因此动脉、静脉和毛细血管都开始渗出血液和血浆,最终引发多个器官出现衰竭。


     细胞因子风暴中的关键信号通路新冠肺炎疫情爆发后,中国医科大学附属第一医院研究团队通过对33例新冠肺炎病人血液30项免疫学指标的全面分析发现:白细胞介素-6(IL-6)是诱发细胞因子风暴的重要通路。其致病的关键机制:新型冠状病毒感染后,在短时间内激活病原性T细胞,大量产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和白介素6(IL-6)等因子,从而形成炎症风暴,导致严重肺部和其他器官的免疫损伤。因此,白介素6和GM-CSF是引发新冠肺炎患者细胞因子风暴中的两个关键炎症因子。


图5 NCP患者细胞因子风暴信号通路


     同样,另一篇发表于《柳叶刀》期刊的名为:《中国武汉99例新型冠状病毒肺炎患者流行病学及临床特点的描述性研究》的论文中提及到:在研究入组的99例患者中,有超过半数(52%)的患者IL-6升高。


     在这项单中心、回顾性临床研究中,收入了2020年1月1日至2020年1月20日在武汉金银潭医院诊治的所有通过实时荧光定量PCR确诊的2019-nCoV感染病例。研究者分析了入组患者的流行病学特征、临床特征以及影像学特征和实验室检查结果。

图6感染类相关指标


     温州,是这次疫情中除了湖北省以外最严重的城市之一。而在温州医科大学附属台州医院的研究中发现:一些重症的患者体内产生了严重的细胞因子风暴,其中体内IL-6甚至达到了413.6pg/ml!


标题图

图7“白介素6抑制剂“的多中心临床研究


图8“托珠单抗“抑制白介素6信号通路原理图


三、针对细胞因子风暴有何治疗方法?


     研究者提示:在SARS、MERS以及NCP的感染中,糖皮质激素是可抑制过激免疫反应(如细胞因子风暴)的有效药物。因此及时的监控患者体内细胞因子的含量,是指导治疗方案的重要方法,同时可以及时挽救重症患者的生命,免于过激的炎症反应造成死亡。


     中科大第一附属医院联合研究团队推测“托珠单抗”作为抗IL-6受体抗体,可以阻断新冠肺炎炎症风暴[,并在短时间内拟定治疗方案。在第一阶段的临床研究中发现,14例新冠肺炎患者(其中重症9例、危重2例),在治疗前均有两肺弥漫性病变,其中11例持续发热。采用“托珠单抗”的新治疗方案治疗后,11例发热患者体温全部回落到正常,至今稳定,最长已经持续7天;呼吸功能氧合指数均有不同程度的改善;4例患者肺部CT病灶吸收好转。


     该多中心、随机对照临床数据提示:此新治疗方法很或许通过阻断白介素6的信号通路,进一步阻断炎症风暴的发生,阻止患者向重症和危重症转变,从而降低病亡率。


四、新冠重症患者的官方诊疗方法来了!


     由于在大部分冠状病毒感染引起的致死案例中,细胞因子风暴都起到了关键的作用。所以2020年2月14日,国家卫生健康委员会颁布了《新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方法(试行第二版)》,其中有关重症患者诊疗的临床预警指标中提到:”外周血炎症因子如IL-6、C反应蛋白进行性上升“。


     在2020年2月19日,国家卫生健康委员会又颁布了《新型冠状病毒肺炎诊疗方法(第六版)》,其中有关重症、危重症患者诊疗的临床预警指标中提到:”重型、危重型患者常有炎症因子升高“。


图9《新型冠状病毒肺炎重型诊疗方案(试行第二版)》图10《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(第六版)》


五、 密切观察体内细胞因子浓度是关键


     细胞因子风暴是新冠肺炎患者向重症和危重症转变的关键原因。而白介素6作为关键的细胞因子,是新冠病毒感染诱发炎症风暴的关键通路。所以,需要时刻观察体内白介素6的浓度变化,尤其是对重症患者IL-6的检测和动态观察对判断病情变化有关键价值,才能更好的降低因新冠病毒感染而引起的重症患者数量,并且降低死亡率。


     白细胞介素6(IL-6)是一种细胞因子,在人体急性炎症反应链中处于中心地位,诱导生成CRP和PCT等多种主要炎症因子。由于其在炎症介质网络中的关键作用,血液中的IL-6浓度水平在多种临床疾病的病理过程早期均会出现明显升高,这些疾病主要包括细菌感染、新生儿败血症、呼吸系统衰竭、脓毒血症等,所以在新冠肺炎患者中动态监测对细胞因子风暴的识别可以发挥关键作用。


     国赛kemilo化学发光分析仪可同时检测IL-6、cTnI、Myo、CK-MB、PCT等新冠密切相关指标,为新冠肺炎患者合并心肌损伤的辅助诊断提供依据!

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